Unter nicht gerade günstigen Verhältnissen hatten die jungen Herzöge
Adolf Friedrich und Hans Albrecht 1608 die Regierung angetreten.
Die Schulden waren in der Zeit der vormundschaftlichen Regierung auf 766 681 Gulden bei einem Jahreseinkommen von 6000 Gulden angewachsen. Durch den Erbteilungsvertrag fiel Schwerin und die westliche Umgebung nach jahrelangem Feilschen an Herzog Adolf Friedrich.
Während die Herzöge mit ihren Ständen um die Tilgung ihrer Schulden stritten und die Verhandlungen über die Landesteilung sich endlos dahinschleppten, entfachte der alte Streit um die Religionen einen “Neuen Krieg”. Der Dreißigjährige Krieg beginnt 1618 als Konflikt zwischen der katholischen Liga und der protestantischen Union, die sich zu Beginn des Jahrhunderts im deutschen Reichsverbund gebildet hatten. Mecklenburg steht in diesem Konflikt zwischen den Fronten des Kaisers und des schwedischen Königs und kommt in den endlosen Auseinandersetzungen unter die Räder. Ein Ende findet der Krieg mit dem Westfälischen Friedensvertrag von 1648.
Zählte man vor dem Krieg in Mecklenburg etwa 300.000 Einwohner, so sind es nach dem Krieg nur noch 50.000. Das Land ist verheert, Dörfer liegen wüst da, Städte sind entvölkert. Der Dreißigjährige Krieg bedeutet die stärkste Zäsur in der mecklenburgischen Geschichte. Das Land verfällt immer mehr in Rückständigkeit. Im Westfälischen Frieden muss Mecklenburg für das Erscheinen der Schweden bezahlen.
Wismar, die Insel Poel und das Amt Neukloster gehen an Schweden.
Schwerin hatte unter dem Krieg nicht in dem Maße und so unmittelbar gelitten, wie das flache Land und die kleinen Landstädte. Die allgemeine Unsicherheit, das Stocken von Handel und Verkehr, die Verwüstung des platten Landes und die dadurch entstandene Teuerung machten sich in allen Bereichen des Lebens bemerkbar. Dazu kamen die hohen Kriegslasten, Durchzüge und Einquartierungen der unterschiedlichsten Truppen und das Einschleppen von Seuchen. Hexenprozesse sind weitere traurige Erscheinungen der nachreformatorischen Zeit.
Der Hexenwahn durchtobt das Land und bringt hunderte Frauen wegen lächerlichen Anschuldigungen von der Folter auf den Scheiterhaufen.
Die großen Brände von 1531 und 1558 hatten mit dem Wohlstande der Bürger sehr aufgeräumt. Kaum wirtschaftlich erholt, zehrte der verheerende Brand von 1651 einen großen Teil der Stadt auf. Innerhalb von 7 Stunden zerstörte der Brand über 150 Häuser der Altstadt. 
Langsam begann man aus der Asche mit dem Neuaufbau der Stadt:
Straßenzüge wurden verändert und zunehmend begann man, die Häuser aus Stein zu bauen. 1654 wurde das neue Rathaus eingeweiht. Unterstützt wurde der Bau mit Spenden aus Wismar und Rostock.